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炎症性腸病（IBD）進入生物製劑的全新時代，如何讓早期克羅恩病（CD）患者的治療達標？一起來學習！
2021年10月14日-16日，第9屆亞洲炎症性腸病大會（AOCC 2021）於羊城廣州盛大召開，在15日的“改變疾病程序：早期CD治療策略”的學術專場中，會議邀請到
空軍軍醫大學西京醫院吳開春教授
擔任主席；並邀請
本屆AOCC大會主席、中山大學附屬第一醫院陳旻湖教授
對此次會議致辭。
作為本次國際會議的東道主，陳旻湖教授在開場致辭中表示，CD嚴重影響患者的生活質量，希望透過此次國內外專家學者的分享、討論，為CD患者提供更高質量的治療，並預祝會議取得圓滿成功。隨後國際著名專家David Rubin和國內多位專家，結合多個臨床真實案例，圍繞IBD的治療目標和生物製劑早期使用策略進行了精彩的討論與交流。
明確IBD治療的“終極目標”，
以達標治療策略達到滿意的療效
美國芝加哥大學醫學院David Rubin教授首先以“IBD的終極治療目標以及如何實現”為題作報告，Rubin教授指出了目前IBD治療仍面臨著的諸多挑戰，如無法徹底治癒、缺少特異性的可靠生物標誌物來指導治療、患者對治療藥物的原發或繼發性失應答率較高等。雖然面臨這些挑戰，但醫生和患者仍應步步為營，以治療應答為起點，以實現持久的疾病控制為目標，實現IBD治療的“長治久安”。
圖1 IBD疾病治療的慢性控制模型
近年來隨著生物製劑的不斷進步，IBD的治療目標也不斷升級。臨床工作者應首先區分患者的疾病型別和嚴重程度，透過快速誘導患者達到緩解，並在採用客觀指標評價療效的同時，將疼痛、排便次數、直腸出血等患者報告結局納入評價體系；治療應儘量實現“無激素的緩解”，並向著改變IBD疾病程序的方向努力，避免患者住院、手術、因藥物治療或疾病本身導致的併發症，同時儘量減少治療的經濟開支［1］。
為實現這些治療目標，可參照近年來多種風溼和免疫性疾病中出現的“達標治療”（Treat-To-Target）策略，即首先確定一個能夠最大限度改善患者健康相關生活質量，乃至改變疾病程序的目標，如“控制疾病症狀+生活及社會功能正常化+預防器質性病變”，而後不斷評估患者病情，在治療過程中相應調整療法，直至實現達標［2］。
圖2 IBD達標治療的路線圖
國際IBD研究組織（IOIBD）也已經提出“IBD的治療目標選擇”（STRIDE）共識［3］，將治療目標分為短期、中期、長期三類，指導醫生和患者逐步實現達標治療，還制定了IBD疾病修飾性治療臨床試驗中，選擇研究終點的專門共識［4］。
圖3 2021年IOIBD提出的STRIDE-2治療目標
目前已有多項生物製劑治療CD的臨床研究開始實踐達標治療模式，其中烏司奴單抗的STARDUST研究，首次以內鏡下應答（SES-CD評分改善≥50%）作為指導達標治療的依據，對比烏司奴單抗達標治療（T2T）與常規標準治療（SoC）的差異。2021年歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）年會公佈的研究48周療效資料顯示，隨機接受T2T的患者比SoC 更有可能獲得內鏡下應答，T2T組中，具有以下特徵的患者，更容易實現內鏡下應答：
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更長的疾病持續時間 （＞79個月 ）；
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較低的臨床疾病活動度（CDAI ≤300）；
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正常糞鈣衛蛋白（Fcal）水平（≤250）；
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較低的內鏡下活動度 （迴腸SES-CD ≥4 或結腸SES-CD ≥6 ）；
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有狹窄/瘻管病史或腹腔內膿腫發生的患者［5］。
為進一步改善IBD患者的治療效果，臨床實踐中還需加強醫患雙方之間的溝通，明確達標治療中的緩解定義，合理設定對治療效果的期待，以實現達標治療過程中的精誠合作。
從臨床真實案例看
早期CD患者的生物製劑治療
接下來，國內外專家分別分享了各自CD治療的真實案例和真實世界使用經驗，首先是來自美國芝加哥大學的David Rubin教授分享的一例真實案例，該患者為28歲女性，3年前出現肛周膿腫及腹瀉症狀，生活質量嚴重受損，經內鏡檢查確診CD，磁共振成像（MRE）提示22cm腸段存在腸壁增厚及訊號增強。對患者行肛周膿腫切開引流術，並予腸溶緩釋布地奈德及甲硝唑治療，此後開始使用烏司奴單抗單藥治療（起始靜注260mg，此後每12周皮下注射90mg）。
烏司奴單抗用於未接受TNF抑制劑治療CD患者的療效，已在多項臨床研究中被證實，且一項對關鍵臨床研究UNITI-1/2及IM-UNITI的事後分析顯示，烏司奴單抗對存在肛周膿腫的CD患者表現出較好的療效，並有改善患者肛瘻應答率/癒合率的趨勢［6］，多中心、真實世界BioLAP研究也證實，烏司奴單抗對難治性肛周CD患者有較好的療效［7］。
圖4 烏司奴單抗有改善CD患者肛瘻癒合率的趨勢
本例患者使用烏司奴單抗治療後，肛周膿腫等症狀明顯改善，治療8周後停止引流和抗生素使用；治療6個月後的結腸鏡檢顯示，患者回腸末段的阿弗他潰瘍
患者的生活和社會功能也在治療後得到恢復，已結婚並考慮備孕，維持治療應作相應考量：一項美國真實世界觀察性研究顯示，IBD孕婦孕期接受生物製劑、別嘌呤單藥或聯合治療，不會增加胎兒畸形、自然流產、早產、低體重兒等不良事件的發生風險［9］，烏司奴單抗治療IBD、銀屑病患者的相關分析也顯示，未發現孕期用藥與新的安全性訊號有關［10］。
大連醫科大學附屬第一醫院王英德教授分享了一項所在中心使用烏司奴單抗，治療IBD患者的真實世界療效分析，研究納入2020年4月-2021年10月期間，使用烏司奴單抗治療的27名患者（23例CD、4例UC），其中19例（82。6%）CD患者為未接受過TNF抑制劑治療的初治患者，患者基線特徵如下表所示。
表1 23例CD患者的基線特徵
從烏司奴單抗治療第8周開始，就可觀察到患者臨床結局的顯著改善，治療8周時91%的CD患者實現臨床應答，59%達到臨床緩解，60%（3/5）達到內鏡下緩解；7例肛周CD患者全部實現瘻管應答，其中2例瘻管完全癒合；6例有腸外表現的CD患者症狀均有改善，患者C-反應蛋白、CDAI及IBDQ評分也較治療前顯著改善，患者自行報告的生活質量顯著提高。
圖5 CD患者接受烏司奴單抗治療後療效顯著
武漢大學人民醫院安萍教授也分享了一例烏司奴單抗治療CD的真實案例，患者為20歲女性，因“腹痛6個月、血便20天”就診，患者自訴過去6個月無明顯誘因出現下腹部疼痛、餐後加重，未就診特殊治療，本次入院前20天出現血便，3-4次/天，在當地醫院服用抗生素治療後未好轉，患者個人史及既往史無特殊。
入院常規查體未見明顯異常，糞常規見白細胞（3+）、紅細胞（+）、潛血（+）；實驗室檢查：血小板466x109/L，C-反應蛋白70。2mg/L，紅細胞沉降率72。00mm/h，白蛋白30。3g/L；內鏡檢查見升結腸鵝卵石樣改變、深潰瘍、腸腔狹窄，Mayo內鏡評分3分，組織學檢查見樣本記憶體在假幽門腺化生、隱窩炎及非乾酪性肉芽腫；乙狀結腸糜爛且有淺潰瘍，直腸齒狀線以上段有深潰瘍；影像學檢查見腸壁不對稱增厚、訊號增強，迴腸末段及升結腸管腔狹窄，多發腸繫膜淋巴結腫大。
圖6 內鏡下患者升結腸、乙狀結腸的典型CD樣改變
綜合以上檢查檢驗結果，患者初步診斷為CD（A1L3B2，重度），採用完全腸內營養（EEN）並行烏司奴單抗單藥治療（起始靜注260mg，此後每12周皮下注射90mg），患者臨床症狀迅速緩解，治療4周時血便即消失，治療16周時各項實驗室檢查指標均有改善，內鏡檢查Mayo評分降至1分，升結腸無狹窄，乙狀結腸及直腸病變也有改善，遂繼續每12周給藥烏司奴單抗維持治療至今，該病例提示烏司奴單抗對重度CD患者一線治療效果良好。
圖7 患者治療16周時實驗室指標改善情況
總結
吳開春教授對本次會議進行了總結，IBD生物製劑治療的快速進展，對治療策略和目標帶來的改變是革命性的，臨床工作者需要順應潮流，調整對IBD管理策略的認知和實踐，儘早使用烏司奴單抗等安全、高效的生物製劑，並以達標治療的策略指導用藥，追求最佳的疾病控制效果，從而改善CD患者的長期預後，讓患者健康、正常地生活。
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