雖然內卷,但是有抱負的藥企不能沒有PD-1

在小分子靶向領域,有一個“黃金突變”的說法。

比如Bcr-Abl基因融合突變的慢淋白血病、比如EGFR基因 19del突變或者T790M突變的非小細胞肺癌等等,可以透過小分子激酶抑制劑得到非常好的控制效果。

但從另一個角度看,“黃金突變”這樣的措辭暗示了這類突變的難能可貴。事實上,在大多數情況下,我們可能找不到單一明確的癌症驅動基因,可能驅動基因沒有相關研發藥物,也可能有基因有藥,但很容易耐藥,療效不持久。

而且當一種療法是針對具體一個基因的某幾個突變而開發,它必然會侷限於特定的突變分子亞型,這會帶來覆蓋面有限的問題,也會增加突變耐藥的風險。

如果藥物機理跳出具體的分子突變亞型,轉而去調控某一大類的機制機理,那它就不會被基因層面的突變分子亞型所侷限,也不會有驅動基因新增突變耐藥的問題。

而這,正是免疫療法所希望實現的效果,也正是過去10年PD1單抗和CART為代表的IO(Immuno-Oncology,免疫腫瘤學)療法崛起的重要背景。

以PD1單抗為例,它的作用是恢復T細胞的殺傷能力,與具體什麼癌症、有什麼突變並不相關,它可以同時啟用識別不同抗原的各種T細胞。

再比如CD19 CART,它透過清除所有表達CD19的B細胞來治療B細胞相關的血液瘤,也與血液瘤細胞具體有什麼位點突變不相關,除非是CD19整個分子“丟失”,否則也沒有太大的耐藥突變的問題。

針對驅動基因的靶向治療是“弱敵”,對具體分子突變亞型有很強針對性;而免疫療法是“強己”,不涉及具體基因突變可以增加療法的廣譜適應性,同時擺脫具體分子亞型的構效約束也不容易被簡單的點突變逃逸耐藥。這會帶來廣譜和持久的抗癌效果,進而讓IO療法的前景變得相當誘人。

我們可以看個具體的例子,都是一線治療非小細胞肺癌(NSCLC)都是一線治療,都是比較長期生存率情況,埃克替尼與吉非替尼的治療入組患者限定EGFR突變,生存比例曲線持續下滑,在1年左右已經不足20%,相當於大部分患者1年內就會失效,遠端永續性並不好。

相比之下,K藥治療的入組患者不限定分子亞型,而1年後存活率曲線下降速度明顯放緩,暗示了藥物起效患者的遠端效果非常突出——有人把這些患者稱為“超級倖存者”,有希望在PD1的治療下實現非常好的長期生存,對這些患者來說,癌症更像是高血壓一樣長期共存的慢病。

雖然不能簡單地對比,也不存在所謂的替代關係(可以聯用或序貫治療),但兩者的比較還是比較直觀地展示了PD1單抗抗癌時的廣譜性和永續性優勢。

這是一個很重要的細節。當下的很多抗癌療法,都是基於客觀緩解率ORR、無進展生存期PFS之類的替代指標獲批,但一款藥物最終的臨床價值,還得是看OS,看長期生存獲益;ORR高不等於OS就高,相反也是,ORR不高不等於OS就不高。

PD1單抗的ORR並不高,但永續性非常好,而且廣譜性突出。這就使得PD1有很大潛力去改寫那些仍然治療不足的各種癌症患者的長期生存獲益。

競爭會帶來價值的相對性,對於功能性極強的生物醫藥研發來說尤其如此。因此免疫療法如此突出的長期生存獲益,對其它抗癌療法可能會有很強的壓力溢位的影響。

免疫療法可能會帶來很多癌症患者的長期生存率的顯著跳升,這種跳升會抬升其它療法的臨床門檻,使得其它機制療法開發成功的難度提升。相應的,某一些本有機會成為基石級治療方案的技術,可能會變成聯用選項,對它們的商業價值會是明顯的攤薄。

在未來的抗癌版圖裡,IO療法應該會成為非常核心非常基礎的治療選項,而PD-1在很長的一段時間內,將會成為基礎的工具之一。

轉載自:醫藥投資部落

作者:青僑陽光

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