在抗抑鬱藥的基礎上聯用其他藥物提升療效，這一做法在臨床中相當常見。如哈佛南岸計劃精神藥理學規範抑鬱症治療流程建議，除心理治療及生活方式干預（如鍛鍊）外，其他增效抗抑鬱手段還包括：
1。 自然療法：Ω-3脂肪酸，L-甲基葉酸，光照治療
2。 抗精神病藥：阿立哌唑，利培酮，喹硫平
3。 抗抑鬱藥：安非他酮，丙米嗪，米氮平
4。 鋰鹽
5。 甲狀腺素（T3）
如果快速起效是當務之急，聯用抗精神病藥可能是最好的選擇；如果想要耐受性好，則可以考慮安非他酮或某種自然療法；如果患者存在顯著的自殺風險，不要忘記鋰鹽出色的抗自殺效應。
然而，如果失眠是抑鬱患者的主訴之一呢？米氮平固然可以考慮，但該藥常導致體重增加，且在近年來的多項設計精良的增效治療研究中表現並不理想。
SSRI/SNRI療效不佳時，聯用米氮平療效存疑 | 研究速遞
2018-11-05
當一名正在使用抗抑鬱藥的患者持續存在抑鬱及失眠時，一種標準的助眠藥或許可以幫到他/她。並且，此時這種藥物並不僅僅扮演「睡覺藥」的角色。
Z藥的輔助抗抑鬱之路
二十一世紀初，有研究者試圖探討以下課題——助眠藥能否改善抑鬱伴失眠患者的心境症狀。研究結果並未完全如研究者的預期，但一種擁有抗抑鬱潛力的助眠藥卻逐漸浮出水面。
事實上，過去人們認為，助眠藥可透過鎮靜作用惡化抑鬱，而1999年的一項研究在一定程度上減輕了人們的這一顧慮。該研究評估了唑吡坦治療SSRI所致失眠的療效，而受試者的其他抑鬱症狀已基本康復。結果顯示，唑吡坦不僅改善了這些患者的失眠，其鎮靜效應也並未導致抑鬱的惡化。
在這一背景下，一個研究團隊在右佐匹克隆廠家的資助下開展了一項大規模研究，以評估該藥能否更進一步——不僅不惡化抑鬱，而且能改善抑鬱。該研究共納入了545名抑鬱伴失眠患者，將其隨機分入氟西汀+右佐匹克隆3mg組或氟西汀+安慰劑組，治療8周。
結果顯示，右佐匹克隆不僅改善了睡眠症狀，還改善了與睡眠無顯著關聯的心境症狀；相比於安慰劑組，右佐匹克隆組患者得以更快、更徹底地從抑鬱中恢復。
隨後，同一個研究團隊試圖使用相似的研究設計在一項大規模研究中複製上述結果，但這次的助眠藥換成了唑吡坦緩釋劑型。結果顯示，唑吡坦緩釋劑型也改善了患者的睡眠，但並未展現出改善心境的效果。此後，中國的一項研究再次得到了陰性結果，而針對存在失眠及自殺傾向的抑鬱患者，在SSRI的基礎上聯用唑吡坦也未能提升心境或減輕自殺傾向。
另一方面，右佐匹克隆卻高歌猛進，在另外兩項研究中展現出同時改善失眠及心境症狀的效應；其中一項研究中，受試者包括存在失眠及抑鬱症狀的圍絕經期及絕經後女性。此外，一項與上文右佐匹克隆輔助治療抑鬱設計相似的大規模研究顯示，與SSRI聯用時，右佐匹克隆還有助於改善廣泛性焦慮障礙（GAD）症狀。
差異大於相似
事實上，開展上述唑吡坦及右佐匹克隆研究的學者存在很大的重疊；這些人有著共同的研究興趣，即助眠藥能否間接改善心境。然而直到今天，仍然只有右佐匹克隆展現出與眾不同的抗抑鬱療效。雷美替胺對雙相障礙復發有輕度的預防作用，但目前尚無治療抑鬱的證據。
由於缺乏與其他助眠藥的頭對頭比較研究，右佐匹克隆所展現出的抗抑鬱特性究竟只是統計學上的偶然，還是不同藥物之間確有區別，目前並無定論。然而，右佐匹克隆在作用機制上的確擁有不同尋常的特徵，或許可以解釋其抗抑鬱療效。
圖1 Z藥的GABAA受體作用效應及半衰期（Stahl SM。 2014）
具體而言，苯二氮䓬對GABAA受體的效應更廣泛，不僅作用於可以誘導睡眠的GABAA受體α1亞單位，還作用於與焦慮和抑鬱有關的α2和α3亞單位。然而，Z藥針對GABAA受體的效應則相對侷限，如扎來普隆及唑吡坦均選擇性地作用於α1亞單位（如圖1），這也可以解釋此類藥物為什麼能改善睡眠，但總體上並不能改善焦慮。
然而，右佐匹克隆是一個例外：該藥可作用於GABAA受體的全部亞單位，且針對α2和α3亞單位的選擇性可能更強。並且，右佐匹克隆的活性代謝產物，即去甲佐匹克隆，是一種選擇性α2和α3亞單位部分激動劑，而對α1亞單位的效應很弱（有助於減少日間鎮靜）。
動物模型中，去甲佐匹克隆展現出了抗焦慮效應，同時不導致鎮靜或運動功能損害。去甲佐匹克隆在人類中的效應尚未得到充分的描述，但上述研究已經給了我們一些積極的暗示。並且，右佐匹克隆的生產廠家也已經為去甲佐匹克隆申請了專利，將其視為潛在的抗焦慮產品。
從這個角度出發，右佐匹克隆其實有些像苯二氮䓬。已有至少三十項對照研究使用苯二氮䓬輔助治療抑鬱及加快抗抑鬱藥起效；大部分此類研究中，苯二氮䓬的抗抑鬱效應獨立於其抗焦慮效應，正如右佐匹克隆的抗抑鬱效應獨立於其助眠效應。
焦慮性抑鬱：重視苯二氮䓬的價值 | 專家視角
2018-08-24
儘管擁有大量研究證據，但由於潛在的耐受及濫用風險，臨床使用苯二氮䓬往往存在顧慮。右佐匹克隆同樣存在上述風險，但上文介紹過的研究為我們提供了一些好訊息：有的研究中，右佐匹克隆在使用2個月後被替換為安慰劑，但患者既已獲得的抗抑鬱及抗焦慮收益並未因此而損失，也未出現反跳性失眠；有的研究中，右佐匹克隆即便已經停用，患者的睡眠模式仍持續得到改善。
結語
那麼問題來了：我們究竟能否將右佐匹克隆「提拔」為增效抗抑鬱藥物？有這個可能性，畢竟右佐匹克隆增效抗抑鬱的陽性證據甚至多過某些已經被寫進指南的增效藥物。然而，有兩點需要注意：
第一，右佐匹克隆僅在那些共病失眠的患者中得到了研究，而並非所有的抑鬱患者均存在顯著失眠。
第二，現有研究中，右佐匹克隆治療都是與抗抑鬱藥同步啟動的；如果晚些時候聯用，如患者既往已有治療失敗史，右佐匹克隆還能否帶來抗抑鬱獲益，無從得知。
無論如何，針對抑鬱或GAD患者選擇助眠藥時，右佐匹克隆應被納入考慮。患者無需長時間使用右佐匹克隆，大部分患者可以在症狀改善後順利停用。為增加患者成功停藥的可能性，啟動右佐匹克隆治療時就應抱著短期使用的想法，並指導患者接受行為干預，以實現睡眠的長治久安。
附：哈佛南岸計劃之精神藥理學規範——不伴精神病性症狀單相抑鬱的治療流程
信源：Chris Aiken。 An Overlooked Strategy for Antidepressant Augmentation？。 Psychiatric Times。 September 4， 2021