自然進化的腫瘤必須應付功能齊全的免疫系統，以躲避人體的攻擊。過去一直認為，免疫系統是腫瘤的天敵，但最近，科學家利用免疫系統完善的小鼠模型發現，完好的免疫系統竟然會助紂為虐！
2021年9月16日，哈佛醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Science 發表了題為：The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation 的研究論文。該研究發現，有超過100個突變的腫瘤抑制基因並不是直接作用於癌細胞，促使它們瘋狂生長，而是採用“曲線救國”的方式——阻止免疫系統識別和摧毀腫瘤組織。這才是腫瘤組織不受控增殖的真實原因。
眾所周知，許多癌細胞系都具有無限增殖的潛力，這被認為是腫瘤抑制基因突變的結果。但通常情況下，免疫系統會將癌細胞視為一種新興的病原體，並試圖將其消滅。因此，癌細胞僅僅擁有無限增殖的能力還遠遠不夠，還必須透過基因突變進化出逃脫免疫系統監控的能力。
然而，越來越多的研究發現，某些抑癌基因在體外試驗和裸鼠（缺乏完整的免疫系統）中沒有顯示出什麼功能，而在免疫力完好的小鼠中能表現出功能。這些都提示抑癌基因失活與免疫促進有關，這或許是抑癌基因新的功能。
在這項研究中，研究團隊利用CRISPR技術構建了7500個腫瘤抑制基因單突變的腫瘤細胞系，將這些細胞植入到小鼠體內。而這些小鼠也分為兩組，對照組的野生型小鼠的免疫系統完好無損，實驗組則為免疫缺陷小鼠。
為了說明抑癌基因的顯著變化是因為免疫系統才出現的，研究人員還比較了傳統2D培養的腫瘤細胞系，這種培養體系中沒有免疫細胞的加入。結果更加表明，如果沒有完善的免疫系統的幫助，腫瘤細胞中抑癌基因突變不會富集得如此明顯。
研究團隊還將研究重點聚焦於一種特殊的基因——GNA13，並以此闡明瞭這一過程的發生機制。透過對該基因的深入研究，研究人員發現，該突變為癌細胞做了偽裝，使得免疫系統的T細胞無法檢測到它們。
本研究的通訊作者 Stephen Elledge 博士表示：“令人震驚的是，這些基因突變都在教導癌細胞如何逃避免疫系統，而不是簡單地說‘生長，生長，生長！’”
突變的腫瘤抑制基因及其產生的蛋白質是癌症藥物開發中常見的靶點，但有些卻令人沮喪地難以捉摸，比如p53。本月早些時候，範德堡大學的一個團隊發表的一項研究表明，非整倍體的染色體異常現象在p53突變的細胞中很常見，他們認為這一發現可以為針對這種異常蛋白的藥物開發提供資訊。
參考文獻：
1。Martin TD， et al。 The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation。 Science。 2021； 373（6561）：1327-1335。 doi： 10。1126/science。abg5784。
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